FAPおよびMAP患者の
がん予防と治療にPDOSを用いる

2024年2月29日は「希少疾病の日」である。この日は4年に1度しかないため、「希少」な日として選ばれた。(うるう年でない年は2月28日となります。) "希少疾病の日は、希少疾病に関する世界的な協調運動であり、希少疾病を持つ人々の社会的機会、医療、診断や治療へのアクセスにおける公平性を目指して活動しています。"

FAPとMAPとはどういう意味ですか？

家族性大腸腺腫症(FAP)とMUTYH関連ポリポーシス(MAP)は、まれな遺伝性疾患で、腸がんのリスクが非常に高くなります。患者は多発性の腺腫性ポリープを形成する。これらのポリープは結腸（大腸）やその他の腸管の内側にできる小さな増殖です。

FAPとMAPは、数百から数千の大腸ポリープを形成する遺伝性疾患である（画像はGuts UK Charityより）

ポリープは、正常な細胞機構の機能を破壊するような遺伝子変異を獲得する可能性があり、調節不全のまま急速に増殖する。これらのポリープは悪性化に向かっている。

大腸がんの進行（画像：Guts UK Charityより）

FAP患者でポリープが発生する平均年齢は10代半ばで、35歳までに複数のポリープが発生する。MAPはFAPより重症度が低く、発症するポリープの数も少ない。診断は、患者の遺伝暗号を分析し、正常な細胞増殖の指示がなぜ壊れたかを示すDNAの特異的変異を探すことによって行われる。

内視鏡検査では、細長く柔軟性のあるチューブを挿入し、そのチューブの先端に小さなビデオカメラを取り付ける。治療は予防的大腸切除術（大腸の一部または全部を切除）により行われる。十二指腸にポリープができた場合は、さらに手術が必要になることもある（十二指腸切除術）。十二指腸ポリープの原因や、FAPやMAPにおける大腸疾患との違いについてはほとんど分かっていない。両疾患には高い経済的コストとQOLコストがかかるため、この分野の研究は優先度が高い。

消化管（画像：University of Missouri Health Careより）

遺伝性腫瘍症候群研究（ITSR）グループは、FAPおよびMAP患者の十二指腸悪性腫瘍を表現する3Dオルガノイド細胞モデルを開発してきた。Cellesce社（現Molecular Devices社）とLaura Thomas博士（現Swansea大学）との共同プロジェクトでは、創薬を促進するために、これらのモデルを産業環境で使用するためにさらに開発した。

3Dオルガノイドは、元となった組織を小型化した3D細胞構造体である。オルガノイドは、病気の原因と影響に関する研究の代表的なモデルとして、また潜在的な治療法の前臨床試験のためのヒトに関連したプラットフォームとして使用されている。

この研究では、FAPおよびMAP患者の腸管生検材料から、十二指腸腺腫または正常組織（生検の場所によって異なる）の生物学的および外観を再現するために、オルガノイドを誘導・拡大した。これらの株は、創薬研究を含むFAPとMAPのさらなる研究を促進するために使用される。

FAP患者の生検組織から得られた十二指腸腺腫オルガノイド

ITSRグループがZeiss 880 LSM顕微鏡を用いて撮影した十二指腸腺腫FAPオルガノイドの圧縮3D画像プロジェクション。青色染色は個々の細胞のDNAを識別する。赤い染色はサイトケラチンのマーカーで、胃や腸の内壁に特異的に見られるタンパク質である。オルガノイド（「ミニ腸」）はスフェロイド状で、内部は空洞（腸の内腔に相当）

薬物治療

FAPおよびMAP患者に対する理想的な治療法は、これらの患者の誤った指示の影響を修正または中和することである。そうすれば、ポリープの成長、ひいては病気の進行を防ぐか、少なくとも遅らせることができる。現在までのところ、これらのニーズを満たす適切な薬剤は発見されていない。

いくつかの製薬会社では、全く新しい治療法の発見と開発、また既存の薬剤をFAPとMAPの治療という新しい目的に使用するための研究が進行中である。

再利用薬の例としては、尋常性乾癬の治療に用いられるグセルクマブ（トレムフィア）がある。この薬は炎症反応と免疫反応を阻害することで効果を発揮する。ヤンセンファーマ（ジョンソン・エンド・ジョンソンの一部）は、FAP患者の治療にこの薬剤を用いた臨床試験を実施している。

その他の臨床試験としては、もともと心臓発作の予防に使用されていたイコサペントエチル（GLWファーマ社）、新しい腎臓の拒絶反応を防ぐために腎移植後に使用されるシロリムス（エムトラ・バイオサイエンス社）、そして以下の試験に選ばれた薬剤がある。

薬物治療パイロット試験

(Samadder NJ, et al 家族性大腸腺腫症における十二指腸腫瘍形成に対するスリンダクとエルロチニブのプラセボに対する効果： 無作為臨床試験。JAMA. 2016 Mar 22-29;315(12):1266-75. doi: 10.1001/jama.2016.2522. pmid: 27002448; pmcid: pmc5003411.)
スリンダク（メルク社）：非ステロイド性抗炎症薬

Erlotinib (Astellas Pharma U.S.) : チロシンキナーゼ阻害薬で、細胞表面に特異性タンパク質（"EGFR"）を持つがん細胞の増殖を遅らせる。

3Dオルガノイドに対するこれらの薬剤の効果が患者の反応を反映するかどうかを示すため、十二指腸腺腫とそれに対応する正常3Dオルガノイド株をスリンダクとエルロチニブ単独および併用で治療する。成功すれば、FAP/MAP患者由来の3D十二指腸腺腫と正常オルガノイドが、これらの疾患の患者に対する新規化合物や薬剤の組み合わせを試験するのに適したプラットフォームであることが証明される。このような研究から得られた知見は、散発性の腸がん治療にも関連するかもしれない。

モレキュラー・デバイスでは、FAP/MAP 3Dオルガノイド・ラインの拡張を、当社の3D Ready™オルガノイド拡張サービスによりスケールアップしました。品質管理されたオルガノイドは、特許取得済みのバイオリアクターとバイオプロセス技術を活用し、信頼性と予測性の高いPDOを生産することで、ハイスループットスクリーニング用に大規模に製造される。製薬企業による創薬研究やハイスループットスクリーニングにおいて、オルガノイドがより広く利用され、創薬・開発が促進されるためには、このような大量生産が不可欠です。アッセイ準備の整ったオルガノイドの詳細については、専門家にご相談ください。

謝辞

慈善団体Bowel Cancer Westは、FAPとMAPの3Dオルガノイドモデルを作製・培養する初期研究を支援した。このモデルのさらなる開発は、欧州地域開発基金（European Regional Development Fund）の一部資金提供プログラムであるアクセラレート（Accelerate）を通じて、Cellesceとクリニカル・イノベーション・アクセラレーター（Clinical Innovation Accelerator）が共同で支援した。

ITSRプロジェクトにおけるFAPおよびMAPオルガノイド株の樹立、培養、拡大、テストは、NHS病院、カーディフ大学、ウェールズ・ジーン・パーク、ウェールズがんバイオバンク、そしてCellesceの管理、研究、臨床スタッフの支援と努力なしには成し得なかった。また、FAPおよびMAP患者からの生検組織の寛大な提供なしには不可能であったでしょう。