2024/1/29
創薬におけるオルガノイド導入促進のための三本柱アプローチ
ライフサイエンス業界の研究者たちは、動物モデルよりもヒトの生物学をより正確に反映する前臨床モデルを見つけることに長い間取り組んできました。しかし、議会がFDA近代化法を可決した2022年12月になって初めて、業界は動物実験を試験管内モデルで置き換える新たな方法を模索し、前進する時であることを宣言する明確な目印を目にしました。この新法により、新薬の開発者は前臨床試験において、セルベースやデジタルモデルなどの動物実験に代わる方法で安全性と有効性を研究できるようになりました。
その結果、疾患モデリングや創薬に3Dオルガノイド（ヒト由来細胞モデル）を用いることへの関心が高まっています。しかし、この関心を生かし、オルガノイドの採用を促進するためには、業界はいくつかの課題に取り組む必要があります。再現可能な方法でオルガノイドを開発し、スケールアップすることは難しく、労力がかかります。また、オルガノイドを使って得られたデータの妥当性や信頼性は、動物モデルのデータほどにはまだよく理解されていないため、オルガノイド研究から得られたデータを規制当局に理解してもらうこともハードルとなっています。
最新のテクノロジー、特に人工知能の進歩は、オルガノイドのスケーラビリティと再現性を向上させ、より幅広い応用と規制当局の受け入れを後押ししています。これらの進歩を最大限に活用するために、業界は3つの柱からなる戦略を採用すべきです：
1. オルガノイドの複雑なヒト生物製剤へのマッピング
成体幹細胞や人工多能性幹細胞（iPS細胞）は、従来からオルガノイドの基盤となっており、プロトコルの漸進的な改善により、オルガノイド開発者はディッシュ内で様々な組織タイプ、疾患タイプ、患者シナリオをモデル化できるようになりました。近年、バイオプリンティングの進歩により、3Dモデルの組み立てが大幅に改善されました。
一つの重要な限界は、複数の胚性生殖細胞系列からなるオルガノイドを作るのが難しいということでした。例えば、上皮の幹細胞由来オルガノイドは、間質、血管系、その他の細胞タイプを欠いている可能性があります。研究者たちは、それらを個別に追加することはできますが、それは単純なことではありません。現在では、本来の組織や疾患状態の本質的な複雑さを反映したモデルに対する需要が高まっています。例えば、腫瘍微小環境、血液脳関門のような臓器バリア機能、あるいは腸とマイクロバイオームの相互作用などは、実験薬と疾患臓器との相互作用を理解するためによく利用されます。
バイオプリンティングはこのようなオルガノイドの構築に役立ちますが、それには課題が伴います： オルガノイドが複雑になればなるほど、スケールアップや再現性のある分析が難しくなります。
そこでAIが重要な役割を果たします。AIを活用した研究ツールは、オルガノイドが構築される様子を画像化し、空間的な方向や形態が正しいかどうか、オルガノイドが期待通りに成長しているかどうか、培地の変更、成長因子の追加、継代がいつ必要になるかを判断することができます。そしてオルガノイドがスケールアップされるにつれて、ツールはそれらの必要性を予測し、自動的に対処することができます。
2. スケーラビリティと再現性の向上
オルガノイドは複雑であるため、ばらつきが生じやすく、それがスケーラビリティーと再現性を複雑にします。多少のばらつきがあるのは良いことで、人間には本質的にばらつきがあり、オルガノイドもそれを反映したものであるべきですが、スケーラビリティと再現性を阻害するものには対処すべきです。例えば、オルガノイドを増殖させ、研究エンドポイントを達成するためのプロトコールは、各研究室がそれぞれ独自に実施しており、その結果、異なるソースから得られたモデルにわずかな差異が生じています。このようなばらつきを最小化するために、業界はプロトコルの標準化に取り組むべきです。培養プロセス中にAIによる意思決定を取り入れることは、プロトコルを標準化する上で有益でしょう。
オルガノイド培養に使用される試薬も、業界が排除に取り組むべきばらつきの主な原因です。現在、ほとんどのオルガノイドは動物由来の基底膜抽出ゲルで培養されていますが、これは本質的にばらつきがあります。研究者たちは、さまざまな成長因子やサイトカインを使用していますが、これらもまた変動する可能性があります。この問題に対処する一つの方法は、オルガノイドの大量ロットのプロトコルを開発し、同じオペレーターが、同じ試薬で、同じ条件下で培養することです。これにより一貫性が向上します。
オルガノイドの解析を改善することも、もう一つの課題です。研究者はしばしば、生物製剤アッセイなど、自分が知っているアッセイを使いたがりますが、それはオルガノイドに反映される複雑な生物学を単一のデータポイントに還元してしまうため、単純すぎる傾向があります。現在では、AI対応の画像解析ソフトウェアが組み込まれたハイコンテントイメージングシステムなど、より優れた選択肢が登場しています。その他のAI搭載インストゥルメンテーションは、複数のインストゥルメンテーションからデータを蓄積し、手元の実験に関連する詳細を解析することができます。
3. 規制当局におけるオルガノイドの受容性の構築
スケーラビリティと再現性を向上させることは、規制当局の間でオルガノイド研究の受け入れ態勢を構築するのに役立ちますが、それは規制上の課題に対処するための第一歩に過ぎません。医薬品開発者は、大規模なデータセットを管理し、トレーサビリティに関する規制要件を満たす方法で保存するためのプロトコルを開発する必要があります。そして、FDAの 「context of use 」規定を満たすようなモデルシステムの作成を標準化する必要があります。この規定は、医薬品開発と規制審査における前臨床モデルの適切な使用と適用について、品質管理と保証の手段とともに明確な説明を提供することを開発者に求めています。
業界は、医薬品開発における革新と品質のための国際コンソーシアム（IQコンソーシアム）などのグループを通じて情報や経験を共有することで、オルガノイドの使用状況に関する標準の開発を促進することができます。このコンソーシアムには、研究開発コミュニティに利益をもたらすソリューションを開発するためにバイオ製薬企業が集まっており、3Dモデルシステム構築の経験と実施基準の共有に重点を置いている関連会社があります。
業界がオルガノイドの開発に関するデータを収集し、共有すればするほど、FDAやその他の規制機関は、前臨床研究における動物から3Dモデルへの移行をより容認するようになるでしょう。
前臨床研究のこの進化が、最終的に患者にとってより良いものになることは間違いありません。この業界が直面する最大の課題のひとつは、臨床試験に参加する医薬品のうち、実際に上市されるのはごく一部に過ぎないということです。このような大規模な減少は、多くの場合、安全性やトランスレーショナルな有効性に関する問題の結果であり、ヒトの生物製剤をより正確に反映したモデルを用いれば、より容易に問題を特定し、解決することができます。
ニッキー・カーターはモレキュラーデバイスのコマーシャル・オルガノイド・イノベーション担当ディレクター、ビクトリア・マーシュ・ダーバン博士はカスタム・オルガノイド・サービス担当ディレクター。
この記事は Biocompareに掲載されたものを 許可を得て転載したものです。
