形質転換の10年： オルガノイドによる医薬品開発の再定義

過去10年間で、オルガノイドはバイオ医薬品における最も重要な科学的進歩のひとつとなりました。アカデミックな研究室での最初の開発から、ヒト疾患の研究、個別化治療の調整、臨床試験の再構築のために活用される産業環境へと移行しつつあります。その用途は、薬剤スクリーニングや複雑な疾患モデリングなど多岐にわたります。この技術が進化し続けるにつれて、これらの3Dシステムは、実験室での発見から患者の治療まで、医薬品開発を促進するためにますます重要な位置を占めるようになっています。

オルガノイド応用の境界を広げる

10年以上前にオルガノイドが発見された当初は、オルガノイドは主に再生医療や組織エンジニアリングの分野で「臓器を育てる」ものとして使われるだろうと予想されていました。オルガノイドの開発は、2009年に佐藤らが成体幹細胞を用いて腸組織のモデル化に成功したことから始まった*1。生検の採取が容易であること、腸管幹細胞がロスト性をもって増殖すること、腸管上皮の構造が他の臓器に比べて単純であることなどから、当初は腸管組織がターゲットとされました。その後4年間で、学術研究はオルガノイドのポートフォリオを拡大し、2010年*2には腎臓オルガノイド、2013年*3には大脳オルガノイド、2013年*4,*5には肝臓と膵臓オルガノイド、2014年*6には肺オルガノイド、2015年*7には乳腺オルガノイドを開発しました。オルガノイドは特異性組織の仕様を模倣することができる一方で、ヒト臓器の完全な機能性には到達していません。それどころか、再生医療における当初の範囲をはるかに超えて、その有用性を拡大するパラダイムシフトが起きています。

近年、これらの3D細胞構造の応用は、「臓器オン・ディッシュ」から「疾患オン・ディッシュ」モデルへとシフトしています。オルガノイドは、薬物スクリーニング、ジェノタイプとフェノタイプの相関試験、バイオバンク、テーラーメイド治療、細胞治療のためのシステムを確立するための疾患モデルとして使用されています。初期の研究では、CFTR変異を再現することで、嚢胞性線維症などの遺伝性疾患のモデルとしてオルガノイドが用いられていました*8。それ以来、がん、アルツハイマー病、クローン病、小頭症、感染症など、その応用範囲は広がっている*9,*10。例えば、ジカウイルスに感染した神経前駆細胞は、脳オルガノイドの開発や菌株の病原性やゲノムの研究に使われました*11。さらに最近では、SARS-CoV-2感染の影響を評価するために、呼吸器オルガノイドや腸オルガノイドが利用されています*12。過去10年の間に、オルガノイドの用途は、組織の特性を模倣することから、疾患を研究するための多目的モデルとしての役割へと発展してきました。近年、オルガノイドは創薬と製薬研究の両方を推進する貴重なツールとして台頭してきました。

オルガノイドによる医薬品開発の転換

生物医学研究や医薬品開発において、オルガノイドは幹細胞の動態や細胞間相互作用など、従来の2次元細胞構造では観察できなかった複雑な細胞プロセスを研究するために使用されています。オルガノイドはまた、in vivo試験に関連する倫理的懸念にも対処し、動物モデルに代わる、よりアクセスしやすく、費用対効果が高く、正確な代替手段を提供します。最近のFDA近代化法2.0は、オルガノイドを医薬品開発における新 代替法（New Alternative Methods：NAMs）と認定し、これにより、オルガノイドを単独で、 あるいは動物実験と併用して、医薬品試験、ハイスループットスクリーニング、 疾患モデリングなどの前臨床バリデーションに使用する段階が整いました*13 。この法律により、オルガノイドは製薬業界にとって次のゲームチェンジャーとなり、医薬品開発における「早く失敗し、安く失敗する」戦略を提供できるようになりました。医薬品開発パイプラインの初期段階で、潜在的な治療法の大規模スクリーニングを可能にすることで、生存不可能な候補を速やかに排除することができ、時間と資源の両方を節約することができます。さらに、患者の細胞から培養されたオルガノイドは、特異性疾患のモデル化、患者特有の薬物反応の理解、それによって個別化医療を促進するというユニークな利点があります。

技術的限界の克服

2023年から2030年にかけての成長率は22％、市場規模は2030年*14までに65億ドル以上に達すると予想され、産業界はオルガノイドの価値をますます認識しつつあります。しかし、オルガノイド・システムは、医薬品開発を加速する能力を制限するいくつかの固有の技術的課題に直面しています。例えば、オルガノイドには、免疫細胞、神経細胞、内皮細胞など、臓器全体に見られる特異的な細胞型が欠けています。このため、免疫腫瘍学的治療のような包括的な研究での使用が制限されます。

技術的な大きな課題は標準化にあります。スクリーニングツールとしてのオルガノイドの新しさゆえに、異なる研究や研究室間で統一されたプロトコールや培養技術がないのです。さらに、ほとんどのオルガノイド培養はまだ手作業で行われており、研究者の個々の技術に依存しているため、ばらつきがあります。最後に、このような3D培養系を維持するだけでなく、それらが生み出す複雑なデータを収集、解析、解釈するためにも専門知識が必要です。これらの課題を克服する一つのアプローチとして、モレキュラーデバイスの特許取得済みバイオプロセス技術があります。当社のカスタマイズされたオルガノイド拡大サービスは、このステップを社内で処理することを選択しない研究者に対し、より標準化された再現可能な方法を提供します。

ペースの速い製薬業界におけるオルガノイドの広範な応用を妨げているもう一つの限界は、展開プロセスに労力と時間がかかり、手作業による展開には数ヶ月を要することです。オルガノイド拡大サービスはこの障壁を克服するのに役立ち、1回のバッチで400万から600万個の成体幹細胞由来オルガノイドを生産するハイスループット法を可能にします。これは、従来の手作業による方法に比べて10倍の増加です。また、すぐに使えるフォーマットで提供されるため、研究者は十分な数のオルガノイドを培養するために何カ月も計画を立てる必要がなく、翌週の月曜日に実験を行うことを金曜日の遅くに決めることができます。モレキュラーデバイスが提供するこのようなサービスは、使用するオルガノイドの信頼性、再現性、品質を確保しながら、複数の治療法の候補をより迅速かつ効率的にスクリーニングすることを可能にします。ハードウェアソリューションと拡張サービスの提供を通じてオルガノイド開発のこれらの課題に対処することで、医薬品開発においてオルガノイドベースの知見が広く受け入れられるようになり、治療法のスクリーニングが効率化されます。

オルガノイド研究の未来を開く

オルガノイド研究の分野は急速に進歩しており、エキサイティングな未来が約束されています。次の技術的進歩は、研究のワークフローに自動化を統合し、オルガノイドのロバスト性と再現性を向上させ、医薬品開発とスクリーニングのプロセスをさらに最適化するものと期待されています*15。さらに、高解像度のライブイメージングや質量分析イメージングなどの高度な分析物により、3Dオルガノイド・システムを用いた細胞や分子のプロセスのリアルタイム追跡が可能になるでしょう*16。このような機能により、厳格な品質管理が保証され、研究用の高品質なオルガノイド培養物が一貫して生産されるようになります。

オルガノイド培養をより厳密に管理できるようになれば、より標準化されたプロトコールが開発され、各組織の発達に合わせたものとなるでしょう。これによって、毒性研究など、3Dオルガノイド・システムの幅広い応用への道が開かれます。さらに、これらの3Dシステムにおけるスケーラビリティ、再現性、標準化の課題を解決することで、製薬会社やバイオテクノロジー企業におけるこの技術への信頼が高まるでしょう。私たちは、産学連携の強化や専門的なオルガノイドバンクを通じて、オルガノイドへのアクセスが向上することを予見しています。

臨床試験の多様性

組織がより入手しやすくなることで、より幅広いドナーからオルガノイドの培養を開始できるようになり、前臨床研究における多様性が強化され、試験された治療法の安全性と有効性がすべての人に保証されるようになります。FDAはすでに2022年に発表したガイドライン案で、臨床試験における民族的・人種的多様性を強く強調しています*17。オルガノイド研究の進歩により、この多様性へのコミットメントは臨床と前臨床の両方で維持することができます。

結論

製薬とバイオテクノロジーの環境が進化し続ける中、医薬品開発を効率化する最先端のツールと方法論は極めて重要です。オルガノイド培養は、ラボスケールの実験と産業スケールの応用のギャップを埋め、創薬と開発により正確で倫理的、かつ患者中心のアプローチを提供します。

著者について

ヴィッキー・マーシュ・ダーバン博士は、モレキュラーデバイスのカスタム・オーガノイド・サービスのディレクターであり、特許申請中のバイオプロセス技術を用いて、標準化されたアッセイ準備の整ったオーガノイドを大量に入手できるよう研究者を支援しています。ヴィッキーの歩みは、2008年にカーディフ大学で博士号を取得することから始まりました。カリフォルニア大学サンフランシスコ校（UCSF）に進み、博士研究員として悪性黒色腫の標的治療アプローチを研究。2014年にカーディフに戻り、欧州がん幹細胞研究所で研究員として勤務。2016年、ReNeuron社で初の商業的役割を担い、主任研究員として活躍。Cellesceでは、リードサイエンティストから2021年までにCOO、CEOへと昇進。2022年のモレキュラーデバイスによるCellesceの買収は、ビッキーのリーダーシップを称えるものでした。

参考文献

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この記事は Labcompareに掲載されたものを 許可を得て転載したものです。

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